La empresa fue fruto de las firmas de James Smith McDonnell y Donald Wills Douglas que fusionaron sus compañías. Los dos estudiaron en el MIT y habían trabajado para el fabricante Glenn L. Martin Company.
Douglas había sido jefe de ingenieros en Martin antes de dejar la compañía y establecer la Davis-Douglas Company en los 20 en Los Ángeles, California. Cambió de nombre a Douglas Aircraft Company en 1921 al comprar el soporte.
McDonnell fundó la J.S. McDonnell & Associates en Wisconsin en 1928. Su idea era producir un avión personal para uso familiar. La depresión económica de 1929 acabaron con sus ideas y la compañía quebró. Se fue a trabajar para Martin, la que abandonó en 1938 para fundar otra compañía, la McDonnell Aircraft Corporation, situada en Misuri.
La guerra hizo que Douglas se enriqueciera. La compañía produjo unos 30.000 aparatos desde 1942 hasta 1945 con lo cual su mano de obra se elevó a 160.000 trabajadores. La empresa fabricó el avión de carga C-47 (basado en el DC-3) el avión de ataque y bombardeo ligero A-20 conocido como Havoc o Boston, el torpedero SBD Dauntless y el también avión de ataque y bombardeo ligero A-26 Invader. Las dos compañías sufrieron mucho económicamente con el final de la guerra, haciendo frente al final de pedidos por parte del gobierno y a un exceso de aviones. Las dos redujeron plantilla, Douglas despidió casi a 100.000 personas. Como parte del trabajo durante la guerra Douglas estableció un grupo especial para la USAAF (United States Army Air Force) que después sería la RAND Corporation.
Douglas continuó fabricando nuevos aviones, incluyendo el exitoso cuatrimotor DC-6 en 1946 y más tarde el DC-7 en 1953. La empresa se introdujo dentro de la aviación a reacción, sacando su primer aparato para los militares en 1948, el F3D Skyknight, y unos aviones más evolucionados A2D Skyshark en 1950 y el F4D Skyray en 1951. Douglas también fabricó aviones comerciales a reacción, construyendo en 1958 el DC-8, y después el DC-9 (que evolucionó a la serie de aviones MD-80, después MD-90, hasta llegar al MD-95, que pasó a denominarse Boeing 717) y el DC10.
McDonnell también fabricaba aviones de reacción, pero más pequeños y radicales. Con el eficiente FH-1 Phantom se hicieron un hueco en la cartera de la marina estadounidense y ya con los Banshee, Demon y Voodoo se convirtieron en su mayor proveedor. La llegada de la Guerra de Corea ayudó a McDonnell a convertirse en un gran fabricante de aviones militares, sobre todo con el excelente F-4 Phantom II de 1958, avión ampliamente exportado.